Células dendríticas y procesamiento de antígeno

Las células dendríticas (CDs) son leucocitos que juegan un importante papel tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa, siendo las células presentadoras de antígeno más potentes que existen y con la capacidad única de activar linfocitos T colaboradores que no han tenido contacto antigénico previo. No sólo son importantes en la regulación de respuestas inmunógenas efectivas, sino también en la inducción de fenómenos de tolerancia inmunológica, necesarios para evitar la aparición de procesos autoinmunes. 

Tras la captación y procesamiento de los antígenos, las CDs se dirigen principalmente a los órganos linfoides, donde se produce la presentación de antígenos a los linfocitos T, proceso en el cual no sólo es necesaria la interacción del MHC-II con el receptor de linfocitos T sino también la interacción de otras moléculas accesorias como las moléculas coestimuladoras y las moléculas de adhesión. 

Las CDs son células de una gran plasticidad funcional y que van a caracterizarse por su diferente localización en el organismo, su estado de madurez y su origen. En este último aspecto, cabe destacar las importantes diferencias funcionales entre las células dendríticas foliculares (CDF) de origen estromal y las clásicas CDs de origen hematopoyético, que van a derivar a su vez de progenitores mieloides o linfoides y que van a clasificarse de manera distinta según la especie estudiada.

FUNCION DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS

Células presentadoras de antígenos (CPAs)

Las CDs son células especializadas del sistema inmune conocidas principalmente por su papel como CPAs a los linfocitos T, lo que permite el establecimiento de una respuesta inmune apropiada. Pero no son las CDs las únicas que desempeñan esta función presentadora de antígenos, ni tampoco esta presentación es realizada a un solo tipo de linfocito T. Para que tenga lugar este proceso de presentación, es necesaria la presencia de una molécula denominada complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). 

En humanos, el CMH es denominado “sistema HLA” (Human leukocyte antigen), ya que estas proteínas se descubrieron como antígenos presentes en los leucocitos. Los receptores de linfocitos T (TCR - T cell receptor) son incapaces de reconocer antígenos intactos (como hacen los linfocitos B), por lo que necesitan que el antígeno sea procesado por una CPA y que ésta lo presente en su superfi cie como fragmentos unidos al CMH. Existen 2 tipos de moléculas CMH, denominadas CMH tipo I y tipo II. 

La primera se expresa en la mayoría de células nucleadas, que van a presentar antígenos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CTL o CD8+), como es el caso de las nuevas proteínas sintetizadas en las células infectadas por virus. Una vez activados, los linfocitos T citotóxicos pueden destruir directamente la célula diana. Las moléculas CMH tipo II, sin embargo, se localizan principalmente en linfocitos B, macrófagos y células dendríticas, que son responsables de la presentación a linfocitos T colaboradores (Th o CD4+) de antígenos extracelulares que han sido captados por la CPA mediante fagocitosis o por endocitosis mediada por receptores. Estos linfocitos T CD4, al activarse se transforman en potentes reguladores de la respuesta inmune [13]. Las CDs presentan una particularidad ausente en los macrófagos denominada “presentación cruzada” mediante la cual, antígenos no replicativos, normalmente procesados por la vía exógena y presentados en el contexto de moléculas CMH-II, son presentados por moléculas CMH-I con la consiguiente inducción de respuestas de linfocitos T CD8+.

La mayoría de células nucleadas del organismo pueden actuar como CPA por su capacidad de presentar antígenos a linfocitos T CD8+ por medio de las moléculas CMH-I; sin embargo, este término es a menudo utilizado para referirse únicamente a las células capaces de presentar antígenos a los linfocitos T CD4, es decir, las que expresan CMH-II. Existen células que en determinadas ocasiones pueden activarse y expresar CMH-II, como es el caso de algunas células epiteliales (endotelio vascular, epiteliales del timo), siendo por tanto consideradas como “CPA no profesionales”. Por otro lado, las CPA que expresan CMH-II mejor definidas son las CDs, los fagocitos mononucleares y los linfocitos B, también denominadas “CPA profesionales”, siendo su capacidad fagocítica y procesadora de antígenos muy superior a la de cualquier otro tipo celular.

Dentro de estas últimas, los macrófagos y linfocitos B presentan antígenos a linfocitos T colaboradores activos, es decir, linfocitos que han tenido un contacto previo con el antígeno. Las CDs en cambio, además de presentar antígenos a linfocitos T colaboradores activos, tienen la habilidad única de inducir respuestas inmunes primarias mediante la activación de linfocitos T vírgenes. Las CDs expresan además una cantidad de complejos CMH-II-péptido muy superior a la expresada por linfocitos B o monocitos, siendo las CPAs más potentes de todo el sistema inmune.

Circulación de las CDs e interacción con los linfocitos T

Las CDs tienen su origen en la médula ósea, donde las células madre se diferencian y migran como precursores de CDs hacia la sangre. Desde allí, las CDs inmaduras buscan los tejidos en los que actúan como células centinela, vigilando la posible entrada de patógenos invasores, a los cuales capturan, procesándolos en fragmentos antigénicos.

Una vez que se ha capturado el patógeno, la DC inmadura recibe señales de activación, que inician su maduración y migración a los órganos linfoides secundarios donde presentan los antígenos procesados a los linfocitos T vírgenes para la inducción de una respuesta inmune específica frente a esos antígenos. La maduración y la migración de las CDs están minuciosamente dirigidas por diversas quimiocinas y moléculas de adhesión. Una vez en las áreas T de los nódulos linfáticos, las quimiocinas atraen a los linfocitos T vírgenes hacia las CDs, permitiendo que se establezca la interacción entre la CD y el linfocito T.

En esta interacción o sinapsis inmunológica intervienen diversas moléculas: En primer lugar, se establece la “señal 1” resultado de la interacción entre la molécula CMH-II de la CD, cargada con el antígeno, y el receptor del linfocito T. Las CDs expresan además distintas moléculas coestimuladoras que incluyen miembros de la familia B7 como CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2), que pueden interactuar con CD28 y CD152 (CTLA4) presentes en el linfocito T , así como miembros de la familia TNF, como es el caso de CD40, cuyo ligando en el linfocito T es CD154.

Esta segunda señal (“señal 2”) generada por las moléculas coestimuladoras, presentes también en otras CPA, es necesaria para la correcta activación de los linfocitos T. Dicho de otro modo, la señal 2 debe acompañar a la señal 1 para que se produzca inmunidad, ya que la señal 1 en ausencia de coestimulación se asocia con la inducción de tolerancia. Hay que matizar que esta segunda señal inmunógena es resultado de la interacción con CD28 en el linfocito T, ya que si se produce con CTLA4, tendrá lugar una inactivación del linfocito, es decir, una respuesta tolerogénica. Existen además interacciones en las que intervienen moléculas de adhesión intercelular, que proporcionan estabilidad a la unión, como es el caso de CD58 (LFA-3) y CD54 (ICAM-I) presentes en la CD, cuyos correceptores en el linfocito T son LFA-2 y LFA-1 respectivamente.

Se han identificado nuevas moléculas de la superficie celular de las CDs que pueden contribuir en su función, como es el caso de las lectinas de tipo C, que regulan muchas funciones implicadas en el establecimiento de la inmunidad innata y adaptativa. Algunas de estas moléculas pueden no solo reconocer patógenos sino también regular la interacción celular con los linfocitos T, como es el caso de CD209

 

Principales moléculas participantes en la interacción entre Células dendríticas y linfocitos T. CD (grupo de diferenciación), CTLA-4 (Antígeno de linfocito T citotóxico- 4), LFA (Antígeno asociado a la función linfocítica), ICAM (Molécula de adhesión intercelular). DC-SIGN (Molécula de adhesión intercelular no asociada a integrina, específi ca de células dendríticas).

Referencias Bibliográficas

1.-Banchereau,F. Bazan,D. Blanchard,F. Brière,J.P. Galizzi,C. van Kooten

The CD40 antigen and its ligand

Annu Rev Immunol, 12 (1994), pp. 881-922

2.-F.F. Fagnoni,M. Takamizawa,W.R. Godfrey,A. Rivas,M. Azuma,K. Okumura

Role of B70/B7-2 in CD4+ T-cell immune responses induced by dendritic cells

Immunology, 85 (1995), pp. 467-474

3.-M. Takamizawa,A. Rivas,F. Fagnoni,C. Benike,J. Kosek,H. Hyakawa

Dendritic cells that process and present nominal antigens to naive T lymphocytes are derived from CD2+ precursors

J Immunol, 158 (1997), pp. 2134-2142

4.-A.D. McLellan,G.C. Starling,L.A. Williams,B.D. Hock,D.N. Hart

Activation of human peripheral blood dendritic cells induces the CD86 co-stimulatory molecule

Eur J Immunol, 25 (1995), pp. 2064-2068

5.-K. van Nierop,C. de Groot

Human follicular dendritic cells: function, origin and development

Semin Immunol, 14 (2002), pp. 251-257